Setelah kehancuran kota asal mereka, teman masa kecil Kafka Hibino dan Mina Ashiro membuat perjanjian untuk menjadi perwira di Pasukan Pertahanan—organisasi militer yang bertugas melindungi Jepang dari monster raksasa yang dikenal sebagai "kaijuu." Beberapa dekade kemudian, Kafka yang berusia 32 tahun hampir menyerah pada mimpinya menjadi pahlawan. Sebaliknya, ia membersihkan sisa-sisa kaijuu yang dibantai setelah dikalahkan oleh tentara pemberani—termasuk Mina, yang telah berhasil mencapai tujuan bersama mereka. Setelah bertemu dengan rekan kerjanya yang baru, Reno Ichikawa, Kafka menghadapi cerminan dirinya di masa lalu: seorang pemuda ambisius yang satu-satunya keinginannya adalah bertarung sebagai anggota Pasukan Pertahanan. Sayangnya, keduanya segera terlibat dalam pertemuan aneh dengan kaijuu yang ganas. Meskipun Kafka menunjukkan sifat kepahlawanannya dan menyelamatkan Reno dari malapetaka, ia terluka parah. Sementara kedua pria itu pulih di rumah sakit, Kafka tampaknya diserang oleh salah satu monster lainnya. Akibatnya, ia memperoleh kemampuan untuk berubah menjadi kaijuu humanoid dengan kekuatan dan kemampuan monster-monster raksasa yang mengancam Jepang. Dijuluki "Kaijuu No. 8" oleh militer, Kafka bertekad untuk menggunakan kemampuan barunya untuk kebaikan yang lebih besar. Terikat oleh rasa saling menghormati, Kafka dan Reno berangkat untuk bergabung dengan para pejuang seperti Mina di garis depan Pasukan Pertahanan.