Setelah eksperimen alkimia mengerikan gagal di rumah keluarga Elric, kakak beradik Edward dan Alphonse terperangkap dalam realitas baru yang dahsyat. Mengabaikan prinsip alkimia yang melarang transmutasi manusia, kedua bersaudara itu mencoba menghidupkan kembali ibu mereka yang baru saja meninggal. Sebaliknya, mereka menderita kehilangan pribadi yang brutal: tubuh Alphonse hancur lebur sementara Edward kehilangan satu kaki dan kemudian mengorbankan satu lengan untuk menjaga jiwa Alphonse tetap berada di alam fisik dengan mengikatnya ke baju zirah yang besar. Kedua bersaudara itu diselamatkan oleh tetangga mereka, Pinako Rockbell, dan cucunya, Winry. Dikenal sebagai seorang jenius teknik biomekanik, Winry menciptakan anggota tubuh prostetik untuk Edward dengan menggunakan "automail," logam yang kuat dan serbaguna yang digunakan dalam robot dan baju zirah tempur. Setelah bertahun-tahun berlatih, kakak beradik Elric memulai pencarian untuk memulihkan tubuh mereka dengan menemukan Batu Filsuf—sebuah permata ampuh yang memungkinkan seorang alkemis untuk menentang hukum Pertukaran Setara tradisional. Saat Edward menjadi seorang alkemis terkenal dan mendapatkan julukan "Fullmetal," perjalanan kedua anak laki-laki itu menyeret mereka ke dalam konspirasi yang semakin besar yang mengancam nasib dunia.