Sang penantang telah menjadi juara, dan Ippo Makunouchi kini mengenakan sabuk juara kelas bulu Jepang. Beberapa waktu telah berlalu sejak kemenangan Ippo, dan ia mendapati teman-teman dan pelatihnya tetap mendukungnya seperti biasa; gadis yang disukainya, Kumi Mashiba, tampaknya juga menikmati waktu bersamanya. Segalanya tampak cerah bagi sang juara baru, tetapi tepat ketika ia bertekad untuk menjadi yang terbaik, penantang pertamanya menghadirkan ancaman yang menakutkan. Kazuki Sanada bekerja sebagai dokter di rumah sakit yang sama dengan Kumi dan bertarung secara strategis. Dikenal karena mengintegrasikan pengetahuannya tentang tubuh manusia ke dalam pertarungannya, Sanada adalah penantang yang menakutkan—namun, yang lebih mengkhawatirkan daripada kemampuan fisiknya, ia telah mendapatkan dukungan dari para perawat. Meskipun menjadi juara, Ippo merasakan tekanan karena ia harus menghadapi tantangan yang berat, mempertahankan sabuknya, dan memenangkan hati gadis yang dicintainya.