Tersembunyi di pegunungan dekat Sekolah Menengah Kunugigaoka yang elit, terdapat sebuah bangunan kecil yang terbengkalai yang menjadi tempat tinggal para siswa nakal dan putus sekolah dari Kelas 3-E. Dipandang rendah oleh teman-teman sebaya mereka, para siswa di kelas ini tampaknya memiliki sedikit harapan untuk memajukan karier akademis mereka. Sampai suatu hari pemerintah nasional menugaskan mereka untuk melenyapkan ancaman terbesar bagi planet mereka: guru baru mereka. Setelah menghancurkan bulan, profesor yang menyerupai gurita—yang dijuluki "Koro-sensei"—kini mengancam akan menghancurkan Bumi pada bulan Maret tahun berikutnya. Mengingat misi mereka, para siswa menyadari bahwa membunuhnya lebih mudah diucapkan daripada dilakukan. Koro-sensei tidak hanya dapat bergerak dengan kecepatan hingga Mach 20, tetapi ia juga dapat menahan hampir semua senjata di Bumi. Ironisnya, ia juga terbukti sebagai salah satu guru terbaik yang pernah dimiliki Kelas 3-E. Melatih para muridnya untuk unggul dalam studi mereka sebagai siswa dan keterampilan mereka sebagai pembunuh bayaran, Koro-sensei yakin bahwa kecerdasan dan kemauan pantang menyerah para muridnya dapat mengembalikan mereka ke kampus utama. Melalui coba-coba, Nagisa Shiota, serta siswa-siswa lain dari Kelas 3-E, harus mencari tahu kelemahan Koro-sensei—dan dengan cepat, karena nasib dunia bergantung padanya.